El 22 de noviembre se celebra el día del cáncer de páncreas y ¿qué nuevas terapias hay?
El páncreas es un órgano clave para la digestión ya que el jugo pancreático que produce en las células exocrinas se vierte al intestino y lleva enzimas digestivas importantes. Pero, además, también produce hormonas en las células endocrinas como son la insulina y glucagón, que se vierten a la sangre y controlan los niveles de glucosa en el cuerpo, al ser fundamentales para el metabolismo de los azúcares.
El cáncer de páncreas aparece cuando las células pancreáticas crecen de forma descontrolada. El tipo de cáncer de páncreas más común en el 90% de los casos es el adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) en la Figura 1, tumor agresivo que afecta a las células exocrinas que producen el jugo pancreático. Los tumores de células endocrinas suponen un porcentaje muy pequeño y tienen mejor pronóstico y se tratan con más facilidad, como el tumor neuroendocrino pancreático, que afecta a las células donde se producen las hormonas.
Figura 1- Cáncer de páncreas en estadio II. Fuente: ©Terese Winslow [https://www.cancer.gov/espanol/tipos/pancreas/estadios]
Hay varios factores que aumentan el riesgo a desarrollar cáncer de páncreas como el fumar, pancreatitis crónica, diabetes de larga evolución, obesidad, consumo elevado de alcohol y antecedentes familiares. Además, el riesgo de padecer ADCP aumenta con la edad superior a 60 años y es mayor en hombres que en mujeres.
# ¿Por qué el ADCP tiene mal pronóstico?
Primero, es muy difícil de diagnosticar en sus fases tempranas ya que los síntomas son poco específicos y habituales como náuseas, dolor abdominal o de espalda, pérdida de peso sin explicación y color amarillo en piel y ojos (ictericia) o cambios en las heces (claras o grasas) y fatiga. En estas etapas tempranas, este tumor es operable (cirugía) mediante el procedimiento de Whipple en honor al médico estadounidense que realizó esta práctica, y, que consiste en extirpar además del tumor, la porción de estómago, intestino y órganos cercanos invadidos por las células tumorales, reconectando el sistema digestivo. Sin embargo, sólo el 20% de los tumores se diagnostican en etapas tempranas. Aunque existen dos terapias alternativas como son quimioterapia y radioterapia, su eficacia es limitada y su tasa de supervivencia a 5 años no es superior al 10%. Esto explica su mal pronóstico ya que supone tanto en Europa como en EE.UU. la tercera causa de muerte.
Segundo, su avance es muy rápido a metástasis debido a su agresividad, su detección tardía, gran heterogeneidad celular con comportamientos diferentes en cuanto a resistencia y capacidad de invasión, alteraciones de los genes MYC que favorecen el crecimiento tumoral y capacidad para desarrollar mecanismos de evasión del sistema inmunológico como es la mayor actividad de TIGIT y la menor actividad de PD-1, dos elementos implicados en la regulación inmunológica.
Tercero, presenta una alta resistencia a la quimioterapia por lo que el desarrollo de terapias como la inmunoterapia podrían ser una apuesta interesante.
# ¿Es posible la inmunoterapia para el cáncer de páncreas?
La inmunoterapia como apuesta de terapia en tumores funciona bien en tumores calientes o intermedios, esto significa que tienen una alta infiltración de linfocitos T en el tumor. Pero además hay otras características de los tumores que hacen que la inmunoterapia funcione bien, como son tumores con muchas mutaciones, con alta expresión de algunos biomarcadores inmunológicos como PD-L1 o marcadores de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en reparación de errores (MMRd).
Sin embargo, el cáncer de páncreas es considerado un tumor frío porque tiene poca infiltración de linfocitos T, un ambiente tumoral que bloquea la respuesta inmunitaria de dos formas: (i) su microambiente contiene células estrelladas, fibroblastos y matriz extracelular que bloquean el paso a los linfocitos T y (ii) producen moléculas inmunosupresoras como la quimiocina CXCL1 que recluta a células mieloides inmunosupresoras que impiden que los linfocitos T puedan entrar al tumor. Además, el tumor pancreático es muy heterogéneo con diferentes zonas, zonas más frías y otras más calientes que afectan a su respuesta a la inmunoterapia.
Por ello, las inmunoterapias más habituales como son los inhibidores de los puntos de control inmunológico como son ipilimumab (anti-CTL-A4), nivoluman y pembrolizumab (anti-PD-1) o atezolizumab (anti-PD-L1), tienen una baja respuesta en los tumores pancreáticos ya que solo funcionan bien en tumores calientes o intermedios.
Incluso algunas estrategias de combinación como quimioterapia e inmunoterapia solo parecen funcionar en tumores calientes que inicialmente no responden bien a la inmunoterapia, lo que no suele suceder en el cáncer de páncreas.
# ¿Es posible “calentar” al cáncer de páncreas para que funcionen las inmunoterapias?
El cáncer de páncreas necesita estrategias que puedan “calentar” al tumor de forma que se reprograme su microambiente tumoral y permita la entrada de linfocitos T.
Dos son las estrategias más exitosas hasta la fecha: (i) las vacunas terapéuticas tales como la vacuna GVAX que usa células tumorales irradiadas y modificadas para que produzcan la citocina GM-CSF que atrae a las células inmunológicas al tumor. Otra vacuna terapéutica es la basada en Listeria que expresa mesotelina, vacuna Listeria-CRS-207. La mesotelina es un antígeno que está presente en muchos tumores pancreáticos y aumenta la activación inmunológica. (ii) Combinaciones de inmunoterapias con pembrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA-4), tadalafil y CRS-207 que buscan reprogramar el estroma mieloide y facilitar que entren los linfocitos T.
# ¿Podrían usarse las vacunas tumorales para “calentar” el cáncer de páncreas?
Aunque actualmente no hay ninguna vacuna como tratamiento aceptado contra el cáncer de páncreas hay varios ensayos clínicos prometedores con varios tipos de plataformas de vacunas.
- Vacunas ARNm personalizadas, que se diseñan una vez que se identifican los antígenos del tumor de cada paciente, lo que se conoce como neoantígenos. Estas vacunas son muy prometedoras y están en ensayos clínicos en fase II
- Vacunas dirigidas a mutaciones del gen KRAS, esta mutación KRAS es una mutación común a la mayoría de los adenocarcinomas pancreáticos. Son vacunas interesantes que se encuentran en ensayos clínicos en fase I.
- Vacunas peptídicas y vacuna ADN, estas vacunas están en fases muy tempranas de estudio
- Vacunas con células dendríticas, estas vacunas están en fase experimental, estudios pre-clínicos, pero son muy prometedoras por su alta capacidad de activar las defensas en tumores que normalmente evaden a la respuesta inmunológica.
En definitiva, todas las vacunas tumorales buscan activar a los linfocitos T contra el tumor y entrenar al sistema inmunológico para que reconozca a las células tumorales, lo que implica “calentar al tumor”. De todas ellas, las vacunas que están en fase más avanzada en cáncer de páncreas son las vacunas ARNm personalizadas.
¿Qué avances hay en vacunas ARNm para el cáncer de páncreas?
1. Vacuna ARNm Cevumeran autógena. El primer ensayo en fase I incluyó a 16 pacientes con adenocarcinoma pancreático tras resección quirúrgica. El programa incluía la vacuna ARNm personalizada, Cevumeran autógena, desarrollada por BioNTech y Genentech, que se diseñó de forma individualizada para cada paciente para activar a los linfocitos T contra el cáncer de páncreas. Además, el programa de tratamiento incluía también el fármaco de inmunoterapia atezolizumab (anti-PD-L1), seguido de quimioterapia con un régimen de FOLFIRINOX modificado.
Su diseño implicaba primero analizar el ADN del tumor extirpado tras la cirugía y seleccionar hasta 20 mutaciones únicas, lo que se llama neoantígenos, que sirven de instrucciones para que el sistema inmunológico destruya a las células tumorales.
Los resultados tan interesantes de este ensayo clínico del Centro de Cáncer Memorial Kettering (Nueva York, EE.UU.), indicó que la mitad de los pacientes desarrolló respuesta inmunitaria robusta y permaneció sin recaídas durante 18 meses y el 87.5% seguían vivos entre 4 y 6 años después del tratamiento [Nat Med. 2025 Jan 6;31(1):152-164. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03334-7]. Además, en algunos casos los linfocitos T activados migraron a lesiones sospechosas en otros órganos, sugiriendo tener capacidad para controlar las metástasis. Los investigadores también descubrieron que algunas poblaciones de linfocitos T tras la vacunación persistían en el organismo durante años. Sin embargo, el estudio era pequeño y carecía de un grupo de control aleatorio que no recibiera la vacuna en las mismas condiciones.
Actualmente, se preparó un ensayo clínico internacional aleatorizado de fase II (NCT05968326) [https://clinicaltrials.gov/study/NCT05968326], donde España participa con hasta 10 centros hospitalarios de Madrid, Barcelona, Málaga, Pamplona y Oviedo. Este ensayo evalúa la vacuna Cevumeran autógena junto con atezolizumab (anti-PD-L1) y quimioterapia con mFOLFIRINOX frente a mFOLFIRINOX solo en pacientes con adenocarcinoma pancreático resecado. Con este diseño se intenta evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna adyuvante Cevumerán autogene
2. Vacuna peptídica KRAS. KRAS es un gen que participa en la transmisión de señales celulares que regulan el crecimiento y la división. Sus mutaciones pueden hacer que las señales estén activas siempre y se favorezca el crecimiento tumoral. Las mutaciones de KRAS están en la mayoría de los casos del ACDP. Por ello, es una estrategia interesante en vez de una vacuna personalizada, una vacuna contra varias variantes de la KRAS mutada en plataformas peptídicas modificadas con lípidos que unen el adyuvante utilizado, CpG-7909, también modificado con lípidos unidos a albúmina para dirigirse a los ganglios linfáticos (plataforma Amphiphile, AMP).
El primer ensayo clínico en fase I de la compañía Elicio Therapeutics que se planteó fue con la plataforma AMP peptídica ELI-002 que utilizaba dos dianas de mutaciones KRAS, el estudio AMPLIFY-201 en 25 pacientes, 20 con ACDP y 5 con cáncer colorrectal. Los participantes recibieron el tratamiento local estándar y no tenían tumores visibles. Se obtuvo una buena respuesta inmunológica específica de linfocitos T contra el gen KRAS mutado en el 84% de los pacientes. Aquellos que tenían una respuesta inmunológica más potente, presentaban más tiempo sin recaídas y mejor supervivencia general [Nat Med. 2025. Aug 11;31(11): 3648-3653. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03876-4]. Este ensayo confirmó la actividad biológica de la vacuna, pero no su eficacia.
El segundo ensayo clínico en fase II, AMPLIFY-7P se planteó con la plataforma de vacuna AMP peptídica ELI-002 7P, Camupepimut, que abarcaba siete variantes de KRAS: G12R, G12V, G12A, G12C, G12S y G13D e incluyó a 144pacientes con ACDP y mutación KRAS en estadios I-II. Todos los pacientes completaron el tratamiento estándar y no tenían recurrencia. Los participantes fueron aleatorizados de forma que 95 recibieron Camupepimut y 48 recibieron tratamiento estándar. Los resultados indicaron que el 99% de los participantes tuvieron respuesta inmunológica específica de linfocitos T contra el gen KRAS mutante, pero no se acompañaba de mejora en el resultado clínico. Por lo que el ensayo no alcanzó el objetivo principal de supervivencia libre de enfermedad en la población total, pero si beneficios clínicos en subgrupos con menor carga de enfermedad y fuerte actividad inmunológica. Existe una propuesta para fase II centrada en pacientes con menor enfermedad residual, un tratamiento más prolongado y posibilidad de combinaciones terapéuticas [Nat Med. 2026. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04734-7].
# Conclusiones.
La investigación en vacunas tumorales para el cáncer de páncreas es un campo activo que actualmente se dirige a las vacunas de producción masiva dirigidas a mutaciones comunes como KRAS, a combinaciones con otras inmunoterapias para aumentar la respuesta y a la identificación de biomarcadores que predigan qué pacientes responderán mejor.
